生命科学发现新范式：生物分子基础模型

蛋白质基础模型正在为蛋白质领域带来类似 GPT-4 对语言领域的变革，在一个可复用的神经网络中学习折叠、功能和进化规律。

蛋白质基础模型——如 AlphaFold 3、ESM-3、Proteína 和 Pallatom 等拥有数十亿参数的 Transformer——将折叠预测、突变扫描、分子对接和从头设计等原本独立的工作流融合成一个可通过提示驱动的引擎。 在规模 (海量数据/参数)、多模态 (序列-结构-配体联合嵌入) 和可控性 (提示或快速微调) 的驱动下，它们有潜力将数周的实验室工作或代码压缩为几分钟的推理，从而将蛋白质研发重塑为软件优先的工作流。

新一代基础模型 (AlphaFold 3、ESM-3、Proteína、Pallatom) 将折叠预测、变异评分、分子对接和按需蛋白设计整合到一个 AI 工作流中。

很快，这些模型将超越折叠预测，迈向全面制造——按需设计多链复合物、代谢通路，甚至自适应生物材料。 预计将有三大趋势推动这一未来：持续扩展至万亿级 Token 的训练数据集，以捕获罕见的折叠结构；将冷冻电镜图谱、单细胞读出数据和反应动力学整合在一起的更深层次跨模态融合；以及将模型坐标直接转化为 DNA 构建体或无细胞表达方案的即插即用适配器 (动作层)。实现这一愿景需要高质量的结构和功能数据集、用于评估生成准确性和安全性的开放基准测试套件，以及高效计算的方法，从而让实验室和初创企业——而不仅仅是超大规模企业——也能够以基础模型的速度进行迭代。

诸如 Evo 2、Nucleotide Transformer、Enformer 和 Geneformer 等基因组基础模型正在从学术论文走向为早期产品应用。 

这些模型已经在变异效应预测和单细胞标注数据基准测试中名列前茅，但目前它们仍只覆盖了基因组生物学的一小部分。迄今为止，它们取得进展的配方简单且强大：大规模 (数十亿 DNA Token + Transformer 参数)、自我监督迁移 (对组学数据进行预训练，然后进行轻度微调)，以及某些模型的多模态能力 (在一个模型中融合序列、染色质和单细胞读出数据)。随着开放数据集的增加以及 GPU 高效训练的改进，这些“基因组基础模型”将成为每个生命科学栈的标准层。

基因组学基础模型 (Evo 2、Nucleotide Transformer、Enformer v2、scGPT) 将数十亿个 DNA Token 转化为实时的变异效应预测、单细胞标注数据和 CRISPR 就绪设计，为基因组规模的 AI 协同和下一代疗法发现铺平道路。

接下来是基因组规模 AI 协同时代：Geneformer 和 Evo 2 等研究表明，Transformer 模型不仅能够预测，还可完全在计算机中设计有用的 CRISPR 编辑、从头启动子和调控回路。HyenaDNA、GenSLM 和 Longformer-DNA 等新兴架构能够将上下文窗口扩展至超过 1 Mbp，从而捕获 3D 染色质环和长程基因调控。最终，多组学数据可以将甲基化、ATAC 序列和空间 RNA 信息整合到序列嵌入中，以获得更丰富的生物学洞见。这些进步将支撑实时临床变异分诊、高通量增强子发现以及可编程细胞疗法等全新的日内治疗设计方法，而所有这些都可能通过一个统一的“基因组学基础模型” API 实现。实现这一未来需要开放、隐私安全的基因组数据集、标准化的零样本基准测试，以及让万亿级 Token 预训练在超大规模实验室之外也能负担得起的新一代计算基础设施和软件。

化学基础模型已从研究演示转变为用于药物发现的实用工具。 

MoLFormer-XL、Uni-Mol 2、MolMIM 和 GenMol 等模型通过分析数亿个小分子串 (SMILES)、3D 结构和量子化学数据，能够推荐新的候选药物、在几秒钟内预测关键生化特性，并勾勒出可能的合成路线。推动这一进展的有三大驱动力：能理解分子形状的三维感知 Transformer 和扩散模型；使单个模型能同时处理性质预测、结合评分和合成规划的多任务预训练；以及嵌入来自量子和分子动力学模拟的物理知识的模拟增强学习。

MoLFormer-XL、Uni-Mol 2、MolMIM 和 GenMol 等小分子基础模型利用 SMILES 字符串、3D 结构和量子化学数据，通过 3D 感知、多任务、模拟增强型的 Transformer 架构来生成候选药物、预测 ADMET 性质并规划合成路线。

基于化学反应、分子模拟和 3D 结构训练的大型图形 Transformer 可以从一个共享的嵌入中提出合成方案、标记毒性并推荐绿色催化剂。它们的进一步发展依赖于三大驱动力：更大规模的数据/参数、融合光谱、晶体结构与反应条件的多模态预训练，以及可在几分钟内将模型重新定向至特定分子骨架的即插即用适配器。 广泛部署仍需要开放、高质量的反应/性质数据集、严格的基准测试以及针对数十亿规模 Token 运行更高效的GPU吞吐能力。一旦这些条件具备，化学基础模型，将缩短先导化合物优化时间、减少实验室浪费，并使预测性合成在药物化学工作流中成为常规。